一针疫苗消灭多种癌症，这样的好事快来了
2022年3月3日 15:55
转自公众号：丁香医生DingXiangYiSheng
二十一世纪的今天，很多曾经令人类战栗的恶性传染病已经偃旗息鼓，我们习惯了很多疾病可以打针去预防。人类平均寿命的飞速提升，靠的主要就是疫苗的进步和普及。
疫苗，让我们活在一个前所未有的健康世界里。
那是否有可能，打一针防癌疫苗，就让自己免于癌症的威胁呢？
有，并且未来可期。
间接的防癌疫苗，已经广泛使用
用疫苗去防癌，是一个非常吸引人的设想，承载着人类通过增强自身免疫系统对抗癌症的美好愿望。
广义的防癌疫苗其实至少分两种：
- 直接的防癌疫苗：针对癌细胞精准打击，却不会像化疗药物那样会伤害到正常细胞。
- 间接的防癌疫苗：找到致癌的病因，通过消灭病因达到预防癌症的效果。
你一定知道 HPV 疫苗、乙肝疫苗吧，它们就是间接的防癌疫苗，或者说是病毒疫苗更准确。人乳头瘤病毒（HPV）与乙肝病毒（HBV）分别是宫颈癌与肝癌的明确病因，所以相应的 HPV 疫苗、乙肝疫苗预防了病毒，也就等于预防了相对应的癌症。
这种方法只适用于那些跟感染密切相关的癌症，除了宫颈癌、肝癌，也就是胃癌、鼻咽癌跟感染有一定的相关性，未来或许还会有胃癌疫苗、鼻咽癌疫苗。
研发幽门螺杆菌疫苗从而预防胃癌难度极大。Pixabay图片
但间接疫苗的预防效果有限，对于更多与感染无关的癌症种类和患者来说，例如乳腺癌、与乙肝无关的肝癌患者，就不能因为疫苗而受益。
真正的癌症疫苗，有孤单的先行者
真正意义上的癌症疫苗，更应该针对于癌症细胞本身。就是利用癌细胞的相关抗原去刺激身体的免疫系统，调动起身体产生对癌细胞的免疫反应直接杀伤。
理想很美好，原理不复杂，现实较骨感。
目前，仅有 1 种被批准上市应用的真正癌症疫苗 Provenge。这种疫苗用于晚期前列腺癌治疗。由于前列腺癌细胞大多会带有一种特殊的前列腺酸性磷酸酶（PAP），将这个酶组装到树突细胞上，然后把这类改装的树突细胞输入人体，树突细胞就把 PAP 呈递给免疫细胞，激发机体的免疫系统冲着 PAP 而去顺便搞定带有 PAP 的前列腺癌细胞。
临床数据证明了 Provenge 的有效性，晚期前列腺癌患者使用后可以延长生存期，并且有较好的生活质量。
但 Provenge 成本高昂，需要个性化制备，才能达到足够的免疫效果。只能说是癌症疫苗的 0.1 版本。通过它，我们可以认识到，一款真正癌症疫苗研发面临的三大困难。
➊ 区分癌细胞和正常细胞：找到特定的抗原。
癌细胞跟侵入人体的病原体不一样，来源于人体自身的正常细胞，所以它表面的抗原并不像病毒、细菌那样，能轻易被身体的免疫系统当成外来的威胁。需要在众多癌细胞表达的成分中，找到恰如其分的抗原，而且最好是在多种癌症中充分表达。
➋ 顺利把抗原传递给免疫系统并激发免疫反应。
让疫苗带上特有抗原，安全恰当地呈递给免疫系统并不容易，让免疫系统识别并产生持久有效的免疫反应更难。Provenge 目前的做法就成本极高，难以推广。
➌ 不会有脱靶的漏网之鱼。
癌细胞存在免疫逃逸，即便疫苗起效果了，激发免疫系统了，也不能正确消灭癌细胞，产生脱靶效应，反倒是正常细胞被免疫系统攻击。疫苗要尽量灵活全面，可以根据癌细胞的免疫逃逸及时调整。
这些困难导致了癌症疫苗研发一直是雷声大雨点小，10 多年来还是只有 Provenge 一种，同期多达 40 几种的临床试验折戟沉沙。
突破难关的新希望
面对疾病和失败，人类不会退缩，而是一次又一次不认输的尝试和钻研。
技术的飞跃让我们有了突破难关的可能。
抗原精准识别：依赖于测序技术的持续进步。我们越来越容易搞清楚癌细胞表面到底表达了哪些蛋白分子。越熟悉它们，就越有可能找到那个免疫原性强、在很多癌症细胞上表达的蛋白。比如最近发现的 WT-1（Wilms 肿瘤蛋白 1）就是很有希望的多癌症抗原。
不脱靶：恰当的辅助试剂可能有帮助。辅助试剂主要是各种细胞因子。科学家正在尝试各种组合，未来的癌症疫苗，不单单是一种癌症抗原，它将拥有各种能激发强烈免疫反应的抗原组合，搭配上合适的细胞因子。
激发免疫：更高效的疫苗载体，例如 mRNA 疫苗。
mRNA 疫苗是新一代的疫苗技术。新冠疫情被动推进了 mRNA 疫苗技术的进步，如今 mRNA 疫苗生产简单、快速，可以及时调整满足需要。
相较于之前的疫苗生产技术，mRNA 癌症疫苗可以更高效地编码肿瘤抗原的完整序列，通过类脂质纳米颗粒的包裹，安全递送到细胞之内诱发免疫反应，耐受性更好。
mRNA 疫苗技术制备癌症疫苗，还有额外惊喜。
mRNA 疫苗不仅能产生体液免疫（抗体），还能诱导强大的细胞免疫，让特异性 T 细胞参与到免疫反应当中，而 T 细胞的参与对杀死癌症细胞至关重要，就像拆迁队，更有利于翻找出癌症细胞突变并且招呼其他免疫细胞来「暴揍一顿」。
体液和细胞免疫反应共同参与对抗癌症细胞的过程，不仅可能会带来更好的治疗作用，更可能降低耐药性出现的可能。
未来，癌症将更像慢性病
过去有 40 项以上的临床研究失败了，但更新的 17 项 3 期临床试验正在开展，包括 Moderna 公司的 3 款基于 mRNA 疫苗新技术的癌症疫苗，分别是针对非小细胞肺癌和黑色素瘤的 mRNA-4359、针对结直肠癌的 mRNA-4157、针对结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌的 mRNA-5671。有望在未来 5 年看到它们的上市。
串起来 34 个结直肠癌抗原的 mRNA-4157
图片来源：Moderna 官网
过去的 50 年，人类既面临着癌症的巨大威胁，也看到了癌症死亡率的持续下降。这些下降主要得益于我们推广戒烟、癌症筛查和一些癌症治疗的进步。此后的 50 年，要持续看到下降，癌症疫苗必要扮演关键的角色。
在癌症疫苗的帮助下，癌症有可能成为一种慢性病，如同高血压、糖尿病一样，虽然无法根治，但也不会致命，是可控可防的疾病。
从针对单一癌症到多种癌症，从成本高昂到价格亲民，从主要治疗晚期肿瘤，到可以提前预防性使用。打一针疫苗就治好癌，就不得癌的好事儿越来越近了。
当然，到了体内复杂的癌症环境中，疫苗能不能跟理论上一样获得良好的效果还有很多未知数，多项开展的试验能成功使用的终究还是少数。癌症疫苗仍然是一种着眼于未来，需要继续去攻克难关的医学突破。
我们遭受着病痛的折磨，我们也曾成功对抗过很多疾病，我们相信不再「谈癌色变」的那天也即将到来。
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