癌细胞的启示：生存的秘密，从来不是更强，而是更多样！

来源：菠萝因子

文 | 菠萝

穷则变，变则通，通则久。

 ——《周易·系辞下》

10多年前，我第一次到南美旅游，选择的目的地是秘鲁。 

在当地语言中，秘鲁意为“富饶之地”，这里有壮美的自然景观 和丰富的物产，比如巍峨的安第斯山脉、茂密的亚马孙雨林，以 及南美洲最大的淡水湖。

但真正吸引我的，是它灿烂的文化和独特的建筑。这里有美洲三大古代文明之一：印加文明的核心。

在一个飘着毛毛细雨的清晨，我踩着湿滑的台阶登上了秘鲁最著名的景点，与中国万里长城一样被选入世界新七大奇迹的马丘比丘。

马丘比丘被称为“印加失落之城”，坐落于海拔2000多米的安第斯山脉上。石砌的古老建筑物镶嵌在青翠的山峰之间，承受了几百年风雨的侵蚀，恢宏依然不减。站在它的面前，我不禁感叹：创造出如此奇迹的印加帝国，居然会被一小撮西班牙殖民者轻松搞定了？！ 

瘟疫

印加帝国的快速覆灭，是人类历史上不可思议的征服之一。 

印加人的祖先生活在秘鲁的高原地区，后来迁移到离马丘比丘不远的库斯科城，并以此为首都建立了印加帝国。这里曾是整个美洲最大的帝国，幅员辽阔。鼎盛之时帝国版图几乎涵盖了整个南美洲西部，面积接近200万平方公里。

但就是这么一个拥有数万军队的强大帝国，居然被区区100多人，看起来不堪一击的西班牙人打败，实在是难以想象。这场以少胜多的战役背后原因到底是什么，成为历史学家最感兴趣的问题。

军事水平的巨大差距，包括印加人从没见过的枪炮和战马，当然是西班牙人获胜的关键，但西班牙人的成功还得感谢一个看不见的神秘力量：瘟疫！

欧洲人给南美土著带来了他们从未遭遇，也毫无免疫力的各种传染病，包括天花、麻疹和流感等，其中杀伤力最强的就是天花。随着殖民者深入美洲各地探险，这些看不见的敌人悄无声息地开始蔓延。在与欧洲人正式开战前，南美土著其实已经死伤惨重。

据史书记载，西班牙人到达秘鲁之前，当地就已经暴发了天花大流行，平民人心惶惶，士兵自顾不暇，战斗力自然大打折扣。在欧洲人抵达南美洲后的一个世纪内，包括印加帝国在内的当地土著人口在短时间内消失了整整90%。对美洲人来说，瘟疫是比战争更可怕的灾难。

天花这样严重的传染病，就是大自然给予人类种族生存繁衍的强大压力。历史上，像南美土著这样因传染病而几乎灭种的情况并不少见，比如14世纪黑死病在欧洲等地大流行，通常认为就是鼠疫，一种由鼠疫杆菌引起的传染病。黑死病是人类历史上单次致死人数最多的瘟疫，共造成了上亿人死亡。

从个体角度，死了这么多人，看上去人类输给了传染病。但从物种进化角度，人类依然是胜利者，因为虽然历经无数场瘟疫，现代人类依然成功繁衍，世界人口还在不断增长。

在科学上，我们关心瘟疫为什么致命，但也同样关心为什么还有这么多人活了下来，为什么南美土著还存活了 10%。他们是怎么逃过致命的天花和各种传染病的？

答案是基因突变和多样性！

在自然的演化过程中，突变和多样性是生存的关键。人类在生存过程中不断面对着各种变化：难以预测的环境、传染病、突发的气候变化或者食物短缺。为了应对无序的变化，包括人类在内的生物体往往会使用一个共同的策略：保持多样性。

一个物种越多样，越不容易因为一种变化而灭绝。

人类之所以能在一场接着一场的瘟疫中存活下来，最关键的就是个体基因差异所带来的免疫系统多样性。每个人的免疫防御力都是不一样的，不仅存在整体免疫力的强弱，还有针对不同细菌、病毒特异反应的区别。

大家还记得第一次感染新冠病毒的感受吗？每个人的反应和严重程度是不同的。

我自己中招后，出现了教科书式的典型症状，包括发烧、咳嗽、刀片嗓、头疼、肌肉痛等各种症状。我把自己关在房间里，靠家人送饭送水，好几天才慢慢恢复。

但我已经算幸运的了， 因为很多人要危险得多， 出现了严重呼吸困难、器官衰竭甚至死亡的情况。还有人遭遇了所谓的长新冠症状，演变成了慢性病。我有个好朋友感染新冠病毒后整整三年，依然由于严重的乏力、失眠而无法上班。

而那些“无症状感染者”，他们看起来根本不在乎新冠病毒，感染后毫无反应。

不只是新冠病毒， 同样由病原体引起的常见传染病，比如流行性感冒、病毒性腹泻也是一样，有人接种了流感疫苗依然中招难受，有人感染后自愈了却浑然不觉。明明同样的病原体，但不同的人的反应就是截然不同。这背后的核心原因，就是人类免疫系统的多样性。

带来人类免疫系统多样性的一个重要基因是人类白细胞抗原（HLA）。

HLA与免疫系统识别和杀伤能力密切相关，而这个基因群最大的特点就是天然存在大量变异，导致人和人之间有极其丰富的多样性，专业上也叫作“基因多态性 ”。大家都知道做骨髓移植的时候需要配型，其实配的就是HLA的基因型。HLA的基因相似程度越高，排斥的发生率就越低，移植成功率就越高。正是因为HLA的基因多样性很强，没有亲缘关系的两个人完全匹配的概率很低，只有几万分之一到几十万分之一，甚至罕见基因型能达到数千万分之一，所以需要移植的患者在骨髓库找到合适的配型才这么难。

HLA的基因多样性，或者说多态性带来了每个人略有不同的免疫反应，有人抗流感病毒强、有人抗新冠病毒强。对每个人来说，遗传到什么样的 HLA 纯属运气，所以没人能预测自己遇到某种传染病后会是什么结果。但就是这样的免疫系统多样性，保证了人类整体对各种病原体都有能产生合适应答的群体，也就保障了种群的延续。

在历史上，人类遭遇过无数次瘟疫，每次都死伤惨重，但每次也总有一些人活了下来。即使面对黑死病或者天花这种超级杀手，也依然存在“无症状感染者”，这在当时看起来简直不可思议，如天神下凡。因为活下来的人还能把基因传给后代，所以最终结果就是整个人类种群的抵抗力变强了。

当年欧洲人带去的天花能让南美土著几乎灭族，但在欧洲本地早已没有那么强的杀伤力。并不是因为欧洲人身体好，而是他们祖先早就接触了天花，经过几代筛选，留下来的人遗传了能更好抵御天花病毒的基因。

耐药

为了活下来，癌细胞采用的战术也非常类似。

人类与癌细胞，虽然维度不同，但本质上都是生命，都面对不断变化的环境，因此它们所依赖的生存机制也惊人地相似，那就是多样性。我们都恐惧癌症，但癌细胞想生存其实也是一步一个坎，九九八十一难，随时面临灭族危险。

如果说各种传染病是横在人类面前最凶残的敌人，那么对癌细胞而言，生存道路上最强大的天敌绝对是免疫细胞。

每个人体内都有免疫细胞，它们是我们的保护神，全年无休地在体内搜索和杀灭看起来不太正常的细胞，无论是被感染的细胞，还是癌变的细胞。正是因为免疫细胞的存在，癌症才会整体上是老年病，不然我们每个人在幼儿园的时候就已经成为癌症患者了。

癌细胞想要活下去，想长成一个大肿瘤，就必须摆脱免疫系统的监管，也就是发生免疫逃逸。作为个体，癌细胞并没有脑子，不会知道怎么做才能让自己活下来，但作为整体，它们有清晰的战略，那就是不断突变，碰运气！

癌细胞最大的特点就是会不断突变，尤其是在分裂的时候。

虽然正常细胞分裂的时候也会突变，但癌细胞每次分裂突变的数量往往要高出几个数量级，这就给它们带来了极大的多样性和适应性。癌细胞多样性到什么程度？每个癌症患者身上没有任何两个癌细胞在基因上是一模一样的。

癌细胞通过突变产生的多样性来试错，说白了就三个字：拼运气！

绝大多数时候，“瞎猫”碰不上“死耗子”，结果都是免疫细胞获胜，癌细胞灭绝。那些一辈子不得癌症的人，并不是因为身体内从来没有出现过癌细胞，而是因为癌细胞运气不好（对人来说是运气很好），突变了半天，也没能试出免疫逃逸的办法。

只有在极少数情况下，癌细胞真就碰巧突变产生了能实现免疫逃逸的后代，让整个群体活了下来。成功实现免疫逃逸的癌细胞，不是改变了自己的外貌，让免疫细胞认不出来自己是坏人，就是改变了自己的环境，让免疫细胞进不来，或者进来了也无法展开攻击，只能在边上旁观。无论是哪种情况，癌细胞一旦活下来，产生的后代多半也具备这种逃脱免疫系统的本领，最终一步步形成肿瘤，就像当年在天花疫情中活下来的欧洲人。

身体显然不喜欢癌细胞，所以进化出了强大的免疫系统和其他限制癌细胞发展的能力，但癌细胞也在进化，它和身体展开了军备竞赛。为了增加多样性，癌细胞无所不用其极，甚至不惜让基因组彻底混乱。

癌细胞最早突变的一些基因，往往和 DNA 稳定性或者修复有关。这些基因突变后会失去修复功能，于是在细胞中产生链式反应，导致更多突变。人类癌症形成过程中最常突变的一个基因叫TP53，被称为“基因组守护者”，它在正常细胞中负责启动、指挥修复DNA损伤，以及在DNA无法修复的情况下诱导细胞自杀。当细胞的 TP53基因突变后，不仅突变率大增，而且更不容易死亡，所以会积累超乎寻常的突变量。

还有个更有名的基因叫BRCA1，也和 DNA修复有关。但有些人天生遗传了突变的BRCA1基因，导致DNA更容易出错，所以这些人患癌风险比普通人高数倍，甚至数十倍，尤其是乳腺癌和卵巢癌。好莱坞影星安吉丽娜 ·朱莉，就是因为携带了这个突变基因，为了防止患癌，在30多岁就预防性地切除了乳腺和卵巢，震惊了世界。

从个体角度，基因过于混乱并不是好事儿， 因为太乱了会使细胞功能无法执行，这导致很多癌细胞也会死掉，但从群体角度，这大大增加了多样性，加速了癌细胞群体的演化并提升了适应环境变化的能力。军备竞赛，杀敌一千，自损八百。

除了免疫细胞，癌细胞还必须面对的另一个重大威胁就是抗癌药。

患者吃了药或打了针，对癌细胞而言，生存环境也就发生了剧烈变化。癌细胞当然不可能知道如何变化才能耐药。你别说没脑子的癌细胞了，就连有脑子的科学家很多时候都不知道怎样才会耐药，直到真正出现了耐药癌细胞，对着它分析了半天才恍然大悟：原来这样就行？！

面对抗癌药，癌细胞还是靠多样性，靠那个三字箴言：拼运气！这本质上就是优胜劣汰，适者生存。没运气的就死，运气好的就活。

最典型的例子就是靶向药。

靶向药是过去20 多年抗癌领域最大的突破之一。曾经很火爆的电影《我不是药神》里患者眼中的救命“神药”，就是针对白血病特有的基因突变的靶向药格列卫。这个靶向药之所以被视为“神药”，是因为它让患者的五年生存率从 30% 一跃提升到了90% ！而且由于它针对的基因突变只有癌细胞才有，所以药物的副作用也比化疗小了很多，患者不仅活得更长，也活得更好。

格列卫成功后，科学家又陆续开发了很多种靶向药，用来治疗各种癌症，效果往往都不错。但靶向药有个大问题，就是很难真正治愈癌症，患者用药一段时间后或多或少会遭遇耐药的问题。看起来，无论靶向药有多好多强，总有一些癌细胞能逃脱“围剿”。

这背后的原因，就是癌细胞的多样性。

肺癌是中国第一大癌症，每年新增患者已经超过 100 万。肺癌中最常见的突变基因之一是EGFR，中文名是“表皮生长因子受体”。尤其在不吸烟的女性患者里，EGFR 突变比例很高。突变的EGFR 基因让肺部细胞的生长信号持续活跃，不断分裂，最终形成肺癌。

幸运的是，科学家经过多年的努力，开发出了第一代EGFR靶向药。患者使用后，肿瘤往往迅速缩小，但短则几个月，长则一两年，耐药的肺癌细胞就卷土重来了，癌症复发，情况恶化。这些肺癌细胞是怎么耐药的呢？

还是靠基因突变。基因测序发现，耐药的肺癌细胞在以前的突变基础上，又在同一个EGFR 基因上发生了第二个突变，成为EGFR 双突变癌细胞。这种基因双突变让第一代靶向药失效，所以癌症复发。

让人意外的是，很多时候，双突变癌细胞并不是用药后才进化出来，而是提前就在肿瘤里随机出现，零星存在的。在没有靶向药的时候，这些双突变癌细胞并没有生长优势，只是肿瘤大部队里的混混， 比例很低。但当体内出现靶向药以后，癌细胞的生长环境改变了，多数癌细胞都“阵亡”了，患者肿瘤快速缩小。这时候，携带双突变的少数癌细胞，反而获得了大量生存空间，成为唯一活下来的“全村希望”。它们分裂的后代细胞也都遗传了耐药的双突变，就像那些遗传了抗天花免疫力的人类一样。

搞明白癌细胞耐药的机理后，科学家又开发了针对双突变的新一代靶向药。不出所料，耐药的癌细胞被压制了。同样不出所料，我们还是没能治愈癌症，因为又出现了对新一代靶向药耐药的癌细胞。它们又靠着别的基因突变，再次逃避了药物的抑制。

靶向药和癌细胞突变，注定就是一场猫抓老鼠的游戏，道高一尺，魔高一丈。我们开发一代又一代的靶向药，就像给癌细胞带来一场又一场的瘟疫，不断改变环境，试图干掉不适应的癌细胞，但由于多样性的存在，只要有个别细胞活下来，就会“野火烧不尽，春风吹又生”。

这是癌细胞的生存之道，也是人类的生存之道。

有的时候，人甚至会把逆境变成对自己有利的事。

因纽特人，是生活在北极地区的土著民族，除了耐寒，他们还有着非常独特的饮食结构。北极没有耕种农作物的条件，所以因纽特人基本就靠吃海洋哺乳动物，比如海豹、鲸鱼，还有鱼类和极少量植物生活。海豹和鲸鱼身上有很多脂肪，剩下的就基本全是蛋白质。超低碳水化合物、没有蔬菜水果，大量脂肪与蛋白质，按我们熟悉的膳食宝塔原则，这种饮食也太不健康了。把我等普通人丢到北极去，就算不会被冻死，每天大量摄入脂肪，我们会出现脂肪肝、冠心病和中风；超高蛋白质，我们的肾脏和肝脏会不堪重负；没有碳水化合物，我们会长期低血糖和胰岛素紊乱……唯一结果就是疾病缠身，英年早逝。

面对这种足以把绝大多数人类淘汰的饮食和环境，因纽特人却适应得很好，其秘诀也是基因突变。

因纽特人有不止一个与代谢相关的基因发生了突变。比如，与脂肪相关的基因突变，使他们能更好地代谢高脂肪饮食；与蛋白质分解和能量转化相关的基因突变，使他们能更好地将蛋白质转化为葡萄糖，维持能量供给；与胰岛素敏感性相关的基因突变，让他们在低碳水化合物的情况下依然能够维持血糖稳定。

因为这些突变， 因纽特人适应了极端环境。也是因为这些突变，他们反而更不适应别的环境。如果他们选择我们推荐的膳食宝塔饮食，极可能会不健康。

癌细胞也这样。有时候，它们对靶向药耐药后，反而更喜欢有靶向药的极端环境。

有种恶性的皮肤癌叫黑色素瘤，它在中国少见，在欧美人群中多发，因为它主要和过度晒太阳有关。白人喜欢日光浴，光美国一天就有接近一万皮肤癌新发病例！中国人喜欢美白防晒，顺便预防了皮肤癌。

BRAF基因是黑色素瘤中常见的驱动突变，所以科学家针对性地开发了BRAF靶向药，该药开始使用时效果很好，但很快出现耐药。仔细研究发现，这次耐药有点不一样，因为活下来的癌细胞不仅不怕靶向药，而且居然喜欢有靶向药的环境。在动物模型上，如果耐药以后把靶向药停掉，癌细胞反而长不好了，就仿佛癌细胞得了斯德哥尔摩综合征：被靶向药虐久了以后，居然还产生了依赖，上瘾了！

原来，这些活下来的癌细胞产生了更多基因突变，完全逆转了靶向药的作用。它们遇到靶向药后，生长信号不但不会被抑制，反而会被激活。靶向药居然反过来促进了癌细胞分裂！

就好像你一直向对方扔粪便，结果发现它变成了屎壳郎。

曾经有人问我，你觉得癌症和艾滋病哪个会先被攻克？

我毫不犹豫地回答是艾滋病。虽然都很难，但癌细胞无与伦比的突变能力和多样性，让癌症难以根治。

杀死一个癌细胞并不难，杀死很多癌细胞也不难，但杀死一个人体内所有的癌细胞，非常难。

本文摘自《叛逆的细胞：癌症与我们》

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