胰腺癌靶向新药上市，还有哪些人能获益？

来源：菠萝因子

文 | 菠萝

最近美国FDA刚批准了新药Daraxonrasib（后面就叫它Dara吧），也就是大家熟悉的RMC-6236上市，用于二线及以后治疗晚期胰腺癌。这是个针对RAS突变的靶向药，是胰腺癌靶向治疗领域几十年来最重要的一次突破。

但这个药的价值远不止如此。今天我们就聊聊，除了胰腺癌，还有哪些肿瘤可能获益？

（一）

要聊这个，就首先得说说Dara这个药是怎么起效的？

咱们身体里的细胞，什么时候长、什么时候停，依靠一套重要的基因信号控制。RAS家族（包括KRAS，NRAS和HRAS）就是这里面关键的一组基因。正常的时候，它按照需要，一会儿开，一会儿关，控制着细胞正常活动。

但在有些细胞中，某个RAS基因发生了突变，让生长开关卡死在开的位置，再也关不掉了。细胞就一个劲儿地长，癌症就这么来了。

所以从道理上讲，只要能把突变的RAS基因关掉，就能治癌，思路非常简单。但问题是，无论是KRAS，NRAS还是HRAS，都非常难设计药物，科学家试了几十年也没成功。直到最近几年才有了突破。

Dara这款新药不是第一个上市的RAS抑制剂，但它有两个第一。

它是第一个广谱RAS抑制剂。之前上市的RAS抑制剂，只对KRAS G12C这一种非常特殊的突变有效，但Dara要强悍得多，它能够覆盖KRAS、NRAS和HRAS中的多种突变，一下子让适应症大幅扩展。

它也是第一个分子胶性质的RAS抑制剂。

以前的RAS靶向药，像一把钥匙，只能堵住某种特定的锁孔，比如KRAS G12C突变。但Dara完全不同，它像一个双面胶，先用一边粘着个万能塞子，另一边呢，能粘上任何的RAS，不管是啥突变都能粘。所以只要碰上RAS，就能一把堵住。

也正是这个原因，它才作用这么广，不管肿瘤是KRAS还是NRAS突变，不管是G12D突变，还是G12V突变，它都能抑制。

（二）

说了这么多，Dara这个双面胶，除了胰腺癌，还能糊住谁？

理论上来说，只要是RAS突变的肿瘤，都有可能获益。当然，这需要临床研究的测试。下面这个表格就包含了包含RAS突变比例最高的一些肿瘤类型。

在RAS家族中，KRAS是最常突变的一个。

KRAS突变比例最高的癌症类型，就是胰腺癌。高达90%以上的胰腺癌都是KRAS基因突变导致的。接下来和KRAS突变相关的两大癌种，就是占了近一半的结直肠癌和近1/3的肺腺癌。

这三个癌症类型患者数量非常大，所以现在是这款新药开展临床研究最多的三个适应症。

除了这三巨头，胆管癌和一些妇科肿瘤，比如子宫内膜癌，卵巢癌（尤其是低级别浆液性卵巢癌），也有不少是KRAS突变。

NRAS和HRAS整体比较少，但在某些亚型也比例也不低。

比如恶性黑色素瘤中，NRAS突变占了15%~20%，而甲状腺癌、膀胱癌和头颈鳞癌中，发现不少HRAS突变。

整体来看，近30%的实体瘤，都携带着某一种RAS基因突变！理论上都是Dara这类靶向药的潜在适用人群。

这款泛RAS靶向药在中国还没有上市，但它和不少国产的类似药物都正在积极开展临床试验。如果大家基因检测报告中有RAS突变，值得问一问医生，他手上是否有合适的RAS的靶向药临床研究。

（三）

不过，药到底能真正帮到多少患者，光靠理论的靶点对得上是不够的，得靠临床试验一个一个地去验证。

前面说了，它获批的是胰腺癌二线治疗。依据就是在临床研究中，面对已经化疗过的晚期胰腺癌患者，Dara把中位生存期从化疗组的6.7个月，提升到了13.2个月。虽然不是治愈，但在胰腺癌上是几乎没见过的好成绩。

打赢了这一仗，它开始往更多领域冲。

在胰腺癌领域，它已经开展了一线治疗的试验，也就是针对刚确诊、还没治过的晚期胰腺癌患者。要是打赢了，胰腺癌的治疗标准会被彻底改写。

另外，它还针对能手术的胰腺癌患者，开展了另一个研究，看看手术切完后用Dara维持治疗，能不能降低复发。

除了胰腺癌，其它癌症类型的试验也在快速推进。

就在这几天，《新英格兰医学杂志》刚发表了它后线治疗非小细胞肺癌的早期临床研究结果。面对已经对化疗和免疫药耐药的患者，在最关键的一个患者亚组中，客观缓解率达到42%，中位缓解持续时间11.5个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期16个月。

对于广泛耐药的患者，这个数据是非常让人振奋的。

其实更早的时候，我就看到过一个案例。当时，一位83岁的女性晚期肺癌患者，已经用了多种化疗，多种免疫药物，都不行了，但基因检测发现她是KRAS G12V突变，于是入组这个临床，结果两个周期后就获得了完全响应，肿瘤消失，8个月后复查仍然没有复发证据。

对于这么大岁数，经历过各种治疗的晚期患者，能达到这个结果，非常难得。

在黑色素瘤以及部分胆道肿瘤中，Dara也在早期的试验中展示了成功的案例。包括两名NRAS突变黑色素瘤患者，两名KRAS突变胆管癌患者，都是尝试后肿瘤显著缩小。更大规模临床研究正在进行中。

单药取得初步成功后，这款新药现在大量探索和其它药物联用，包括化疗、免疫药物、其它靶向药。

在胰腺癌里，它和化疗联用，看看能否进一步提升疗效。看起来挺有希望的：在一线治疗的早期数据中，联用组肿瘤显著缩小比例达到58%。

在肺癌中，它和免疫K药联用，探索一线治疗KRAS突变的非小细胞肺癌。

在结直肠癌中，联用更是被广泛探索。结直肠癌虽然KRAS突变很多，但单药疗效并没有胰腺癌和肺癌那么突出，因此研究者正在尝试把Dara与EGFR抑制剂、化疗，甚至其他RAS抑制剂联合，希望取得更好的效果。

等等。

毫无疑问，Dara的获批是划时代的。

虽然目前Dara只有二线晚期胰腺癌这一个适应症，但我预测未来这类药物会成为RAS突变肿瘤的基石药物之一。胰腺癌是它的第一站，肺癌、肠癌、胆管癌、子宫内膜癌、甚至部分血液肿瘤，只要是带着突变RAS的癌细胞，都是我们的目标。

这个领域的门才刚刚打开，接下去的优化方向，是探索更好的组合疗法，以及开发副作用更小的新一代药物（现在皮疹、口腔炎或腹泻等副作用比例不低），进一步提高患者生活质量。

方向已经清楚了，剩下的就留给时间和科学家了。

致敬科学，致敬生命！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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